30 juin 2021
Par Gail Dutton
Tumeur
Innate Pharma dispose d'une alternative à l'immunothérapie à base de cellules T qui a le potentiel d'éradiquer rapidement et en toute sécurité les tumeurs solides et métastatiques de l'organisme. La mise en garde est que le travail n'a, pour l'instant, avancé que sur les primates non humains. Avec les études permettant l'IND étant menées par le partenaire d'Innate, Sanofi, le début des essais cliniques chez l'homme semble susceptible de commencer dans le courant de 2022.
Appelée ANKET(TM) (Antibody-based NK cell Engager Therapeutics), cette plateforme thérapeutique a complètement éradiqué les tumeurs dans les modèles animaux. "Au cours de mes 25 années de travail, je n'ai jamais vu une telle efficacité préclinique", a déclaré à BioSpace Eric Vivier, Ph.D., DVM, Innate Pharma CSO et chercheur de premier plan en biologie des cellules NK. « C'est une percée technique et scientifique sans précédent.
ANKET est une thérapie systémique qui exploite le système immunitaire inné, combinant pour la première fois des agents d'activation des récepteurs activateurs NKp46 et CD16, une variante de cytokine de l'interleukine 2 (IL-2) et un antigène tumoral dans une seule molécule.
Comme l'a expliqué Vivier, NKp46 déclenche l'activation des cellules NK. "C'est le marqueur de cellules NK le plus spécifique que nous ayons trouvé jusqu'à présent", a-t-il déclaré. « Il initie une voie de transduction qui mène... en fin de compte, à l'induction de cytokines et de chimiokines, qui permettent l'initiation de la réponse immunitaire adaptative. Il l'assimile à une étincelle allumant un feu.
En tant que traitement contre le cancer, cela pourrait être bon, mais Vivier savait qu'ils pouvaient faire mieux. Lui et son équipe ont co-engagé NKp46 avec un autre récepteur d'anticorps, CD16. « Il s'agit d'un récepteur Fc qui reconnaît et tue également les cellules tumorales. En couplant NKp46 et CD16 (sur la molécule d'engagement), vous obtenez une super activation », a-t-il déclaré.
"Le troisième composant ANKET - l'antigène tumoral spécifique - dirige les cellules NK exactement là où nous les voulons", a déclaré Vivier. Elle forme essentiellement un pont entre la molécule d'engagement de NK et les cellules tumorales.
« Récemment, nous avons ajouté un quatrième composant à l'ANKET : une variante IL-2. L'IL-2 est très efficace pour faire face aux tumeurs, mais elle peut aussi être très toxique », a noté Vivier. Innate Pharma a abordé la question de la toxicité en concevant une IL-2 non alpha.
« Le récepteur de l'IL-2 est composé de trois parties : alpha, bêta et gamma », a-t-il expliqué. En concevant une variante qui n'interagira pas avec la partie alpha et, à la place, se lie uniquement aux parties bêta et gamma du récepteur, la toxicité indésirable a été éliminée.
En utilisant des fragments d'anticorps, ANKET peut être vu comme une molécule de type Lego qui peut être ajustée à volonté. Injecté par voie intraveineuse, il peut théoriquement être dirigé contre toute tumeur solide, métastatique ou hématologique.
Vivier et son équipe ont examiné la pharmacocinétique, la pharmacodynamie et les données d'innocuité d'ANKET(TM) et sont revenus avec des feux verts tout autour. Ils ont également vu les mêmes résultats favorables se répéter à mesure que les études s'intensifiaient des souris aux primates non humains. "Nous avons examiné tous les paramètres auxquels nous pouvons penser et n'avons constaté aucune toxicité, nous sommes donc très enthousiastes", a-t-il déclaré.
La fabricabilité GMP a déjà été établie sur la base de sa molécule trivalente ANKET(TM). En janvier, le partenaire d'Innate, Sanofi, a pris la décision d'utiliser ce format pour faire progresser l'actif IPH6101/SAR443579.
"Les thérapies par cellules T ont conduit à un succès sans précédent, mais il y a beaucoup de patients qui ne bénéficient pas du tout de ce traitement et d'autres qui en bénéficient pendant une durée insuffisante", a déclaré Vivier.
L'un des problèmes est que « les cellules T ne sont pas autonomes. Ils ne peuvent pas éliminer les tumeurs par eux-mêmes. Ils font partie du système immunitaire adaptatif (la deuxième ligne de défense du corps) et ont besoin des cellules du système immunitaire inné (telles que les cellules dendritiques, les macrophages et les cellules NK) pour faire ce qu'ils font, ainsi que des jours de pré-activation. Comme Vivier et ses collègues l'ont publié dans Nature , l'exploitation de l'immunité innée dans les thérapies contre le cancer est une voie passionnante pour améliorer les traitements contre le cancer centrés sur les cellules T.
« Les cellules NK, en revanche, tuent instantanément les cellules tumorales. C'est la principale différence entre les cellules T et les cellules NK. Ils font partie du système immunitaire inné - la première ligne de défense », a déclaré Vivier.
Dans un autre article, publié dans Nature début juin, Vivier et Noella Lopes, chercheuse postdoctorale senior au Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy, Aix Marseille Université, Marseille, ont rapporté que les cellules NK mettent les tumeurs métastatiques en dormance et semblent prévenir ces cellules cancéreuses dormantes de se réveiller. "La taille du pool de cellules NK dans l'environnement hépatique détermine si la dormance se produit ou si des métastases se forment", ont-ils écrit. D'autres chercheurs ont déterminé que les cellules NK ont également des rôles anticancéreux supplémentaires.
Innate Pharma a concentré ses travaux sur ANKET(TM) autour de son format propriétaire et de son antigène connu, et est impatient de passer aux essais cliniques. "Nous avons une science solide, de bonnes données d'efficacité et de sécurité, et un feu vert pour la fabrication", a réitéré Vivier. Maintenant, il doit voir si ces résultats se répètent chez l'homme.
